Identifiquen com unes mutacions genètiques causen dos tipus de ceguesa hereditària

L'estudi liderat per la Dra. Gemma Marfany descriu com les mutacions en el gen NR2E3 provoquen la mort de les cèl·lules fotoreceptores implicades en la visió i obre la porta a potencials tractaments.

La retina humana és un teixit neuronal que té dos tipus de cèl·lules fotoreceptores: els bastons i els cons. Existeixen mutacions en el gen NR2E3 que afecten greument aquestes neurones responsables de la percepció visual i causen dos tipus diferents de ceguesa hereditària, tot i que el seu mecanisme d'acció encara era una incògnita.

Ara un nou estudi de la Universitat de Barcelona (UB), publicat en la revista Neurobiology of Disease, ha identificat per primer cop els mecanismes que desencadenen aquestes mutacions, alteren les poblacions de cons i bastons de la retina, i causen la ceguesa dels pacients. Aquests resultats poden tenir implicacions per desenvolupar potencials teràpies per a aquests trastorns, que actualment no tenen cura.

“Nosaltres creiem que, si podem evitar l'activació de vies de mort programada dels fotoreceptors, podrem alentir o evitar la ceguesa dels pacients”, explica la catedràtica de la Facultat de Biologia i l'Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB) Gemma Marfany, que ha coordinat l'estudi, coordinadora del grup Genètica Humana II de l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu.

En el treball també han participat investigadors de l'Institut Max Planck de Biomedicina Molecular (Alemanya) i del Col·legi Imperial de Londres (Regne Unit).

Un treball pioner en la tecnologia de seqüenciació d'RNA de cèl·lules individuals

“La funció del gen NR2E3 en el desenvolupament de la retina humana és actuar sobre la diferenciació dels precursors de les cèl·lules fotoreceptores i establir-ne la destinació: cap a cons (responsables de la visió diürna i en color, i de l'agudesa visual) o cap a bastons (que s'encarreguen de la visió amb poca llum i en blanc i negre, i també són responsables de la visió perifèrica)”, explica Marfany.

Les mutacions en aquest gen produeixen dos tipus de ceguesa hereditària: la retinosi pigmentària, provocada per la mort progressiva dels bastons, i la síndrome de cons S, que es produeix per un error en el desenvolupament i la diferenciació dels bastons, de manera que hi ha un excés de cons disfuncionals.

“Quan la retina no funciona correctament, com ara quan no hi ha una proporció correcta de fotoreceptors o bé quan no funcionen o no es connecten bé, se sol activar un procés de mort programada d'aquestes neurones tan especialitzades, la qual cosa acaba comportant la ceguesa”, detalla Marfany.

Per estudiar el paper precís del gen NR2E3 en la disfunció dels fotoreceptors, els investigadors han generat dos models en ratolins, per edició gènica, un per a cada malaltia, i han analitzat la diferència en l'expressió gènica i els tipus cel·lulars de la retina mitjançant seqüenciació d'RNA de cèl·lules individuals (scRNA-seq).

Aquesta tècnica obre, en paraules dels investigadors, «una finestra al que realment succeeix en la retina dels pacients». A més, es tracta d'un treball pioner, ja que «no n'hi ha gaires encara de seqüenciació d'RNA de cèl·lules individuals de retina, perquè és un teixit neuronal del qual costa molt tenir prou material de qualitat per fer-ne una anàlisi tan complexa», subratlla la investigadora.

Cons i bastons no són grups homogenis

El resultat més important i, tal com subratlla la investigadora, «inesperat» és que hi ha molta diversitat dins cada grup de fotoreceptors. “Els cons i els bastons no són dos grups homogenis i clarament diferenciats de cèl·lules fotoreceptores, sinó que dins cada grup hi ha moltes subpoblacions diferents, que mostren una especialització funcional o un grau de diferenciació clarament distingible per l'expressió de gens específics”, explica.

En aquest context, la mutació del gen NR2E3 provoca que «el grup dels cons presenti una diferenciació defectiva, amb l'existència de fotoreceptors híbrids a mig camí entre cons i bastons, la majoria dels quals s'acaben morint», subratlla. A més, el treball també demostra que hi ha un grup de cons que perden la identitat i es tornen bastons, o viceversa: bastons que es tornen cons. «Aquesta diferenciació a mig camí i la pèrdua d'identitat de les cèl·lules fotoreceptores provoca la disfunció de la retina i acaba produint la ceguesa dels pacients. Cal recordar que els humans som animals visuals, i la pèrdua de visió és molt discapacitant», apunta.

Segons la catedràtica de la UB, aquestes troballes obren la porta al disseny de futurs tractaments, ja que «ens han permès identificar quines vies de senyalització podran ser intervingudes per tal de millorar la funció de la retina als pacients amb mutacions en el gen NR2E3».

A més, la investigadora no descarta que aquestes vies «puguin ser també eficients per al tractament d'altres tipus de malalties de la retina», que afecten més persones, tot i que, subratlla, encara «cal més investigació» per assegurar-ho.

Article de referència

Aísa-Marín I, Rovira Q, Díaz N, Calvo-López L, Vaquerizas JM, Marfany G. Specific photoreceptor cell fate pathways are differentially altered in NR2E3-associated diseases. Neurobiol Dis. 2024 May;194:106463. doi: 10.1016/j.nbd.2024.106463. Epub 2024 Mar 12. PMID: 38485095.

Font d’informació

Una recerca de la UB identifica la manera com unes mutacions genètiques causen dos tipus de ceguesa hereditària. Universitat de Barcelona.