Avenços en la investigació a la síndrome de Rett

Un estudi coordinat pel grup de recerca Neurometabolisme pediàtric: mecanismes de comunicació neuronal i teràpies personalitzades de l'IRSJD · Hospital Sant Joan de Déu confirma la disfunció mitocondrial en dos models diferents de síndrome de Rett, ressaltant la importància de diferenciar entre àrees cerebrals i etapes de la malaltia. La troballa obre noves vies per al desenvolupament de tractaments.

La síndrome de Rett és un trastorn del neurodesenvolupament que afecta nenes i és causat normalment per mutacions a MECP2, un gen regulador de la transcripció que es troba al cromosoma X, i pel qual encara no existeix una teràpia efectiva. Es caracteritza per una regressió en el desenvolupament neuronal després d'un creixement postnatal normal, cosa que dóna com a resultat una pèrdua de les capacitats adquirides, com ara la parla o l'ús propositiu de les mans. Les alteracions en la neurotransmissió i el desenvolupament cerebral es consideren el centre de la seva patofisiologia, però recentment s'han anat descrivint afectacions en l'homeòstasi mitocondrial, cosa que es podria fer servir com una nova diana terapèutica.

En aquest treball els investigadors i investigadores han estudiat la funció mitocondrial en dos models de síndrome de Rett: fibroblasts primaris de les pacients i cervells de ratolins femella deficients a MeCP2. A través de l'estudi dels cervells de les ratolines s'han analitzat les diferències en la disfunció mitocondrial entre tres àrees cerebrals (còrtex, hipocamp i cerebel) i dos temps de desenvolupament (3 mesos per a ratolines pre-simptomàtiques i 7 mesos per a post-simptomàtiques ).

"Quan vam analitzar els fibroblasts de les pacients vam veure alteracions en la forma i la funció mitocondrial. Quan vam obrir el focus i vam analitzar l'estructura de la xarxa mitocondrial observem que a la síndrome de Rett apareixien menys interconnectada i amb ramificacions més curtes." Comenta el Dr. Alfonso de Oyarzábal, coordinador de l'estudi, i investigador del grup Neurometabolisme pediàtric: mecanismes de comunicació neuronal i teràpies personalitzades. "També observem que la funció bioenergètica dels fibroblasts presentava una disminució en la producció d'ATP mitocondrial, associada a un estrès oxidatiu."

Les alteracions bioenergètiques també es van detectar a les ratolines model de síndrome de Rett, que eren especialment cridaneres en cerebel, on fins i tot es manifestaven en etapes on encara no s'havien presentat els primers símptomes.

Possibles camins per al tractament

Després d'haver caracteritzat la disfunció mitocondrial en tots dos models de la patologia, l'equip investigador va estudiar el possible efecte modulador de l'agonista de PPARγ leriglitazona, desenvolupat per Minoryx.

Després d'aplicar el tractament, d'una banda, es va observar que els fibroblasts de les pacients van mostrar una recuperació parcial a les alteracions bioenergètiques. D'altra banda, les ratolines Rett que van ser tractades amb leriglitazona des del deslletament, també van mostrar una recuperació en la funció bioenergètica, de nou especialment rellevant en cerebel. També es produïa un efecte antiinflamatori al còrtex. I finalment, es va observar una millora en el fenotip de les ratolines tractades respecte a les ratolines Rett sense tractar. Les ratolines tractades van millorar en paràmetres com ara la condició general i l'activitat exploratòria.

"L'estudi confirma la disfunció mitocondrial en dos models diferents de síndrome de Rett, ressaltant la importància de diferenciar entre àrees cerebrals i etapes de la malaltia. La modulació de la funció mitocondrial mitjançant leriglitazona és un potencial tractament per a aquesta patologia, juntament amb altres malalties d'afectació mitocondrial: Aquest treball constitueix l'evidència preclínica necessària per començar un assaig clínic en les pacients amb síndrome de Rett, que començarà en els propers mesos" subratlla el Dr. Alfonso de Oyarzábal.

A més del grup Institut de Recerca Sant Joan de Déu · Hospital Sant Joan de Déu, pertanyent al CIBER, també hi han col·laborat investigadores de la Universitat de Barcelona i del CIBER a la Universitat Autònoma Madrid. L'estudi està cofinançat per l'Agència Estatal de Recerca i les associacions de pacients Mi Princesa Rett i Rettando a la síndrome de Rett.

Article de referència

Musokhranova U, Grau C, Vergara C, Rodríguez-Pascau L, Xiol C, Castells AA, Alcántara S, Rodríguez-Pombo P, Pizcueta P, Martinell M, Garcia-Cazorla A, Oyarzábal A. Mitochondrial modulation with leriglitazone as for Rett syndrome. J Transl Med. 2023 Oct 26;21(1):756. doi: 10.1186/s12967-023-04622-5. PMID: 37884937; PMCID: PMC10601217.

Font d'informació

La disfunción mitocondrial en el síndrome de Rett sugiere una nueva vía terapéutica. CIBERER.