Descobreixen una alteració genètica responsable de la síndrome inflamatòria multisistèmica induïda per la COVID-19 en infants

Un estudi internacional publicat a la revista Science, on han participat els Drs. Iolanda Jordan, Laia Alsina, Jordi Antón i Victòria Fumadó investigadors de l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu, ha permès descobrir per primera vegada una de les causes genètiques de la síndrome inflamatòria sistèmica. També han participat professionals de l'Hospital Sant Joan de Déu Barcelona i el Biobanc.

L'estudi ha identificat per primera vegada mutacions en tres gens (OAS1, OAS2 i RNASEL) en cinc pacients d'entre 3 mesos i 14 anys amb la síndrome inflamatòria multisistèmica en infants (MIS-C) causada per SARS-CoV-2, el virus de la COVID-19. Les proteïnes codificades per aquests gens estan implicades en el reconeixement de material genètic viral (ARN) i la seva degradació. Aquests descobriments, publicats en un article a la prestigiosa revista Science, ajuden a explicar, almenys en part, per què alguns pacients, principalment infants, desenvolupen aquesta síndrome dies o setmanes després de ser infectats pel virus.

Aquests resultats han estat obtinguts per investigadors del consorci internacional COVID Human Genetic Effort -CHGE, un projecte codirigit per Jean Laurent Casanova, de la Universitat Rockefeller de Nova York i investigador de l'Institut Mèdic Howard Hughes, i Helen Su, de l'Institut d'Al·lèrgia i Malalties Infeccioses dels EUA, en què participen al voltant de 50 Centres de Seqüenciació (Sequencing Hubs). Entre els quals hi ha la plataforma Kids Corona de l’IRSJD · Hospital Sant Joan de Déu Barcelona.

Factors genètics i immunològics implicats en la gravetat de la malaltia

Des del principi de la pandèmia se sap que el virus SARS-CoV-2, causant de la COVID-19, pot provoca una pneumònia greu o crítica (que requereix ingrés en unitats de cures intensives) en alguns pacients. El COVID-19 greu passa majoritàriament en pacients d'edat avançada, però també s'ha diagnosticat en pacients joves, fins i tot menors de 14 anys.

L’equip investigador del consorci internacional ha identificat factors genètics i immunològics que fan que alguns pacients, alguns joves, pateixin una pneumònia greu, de vegades mortal, després de la infecció pel virus SARS-CoV-2.

S'han detectat errors congènits de la immunitat intervinguda pels Interferons tipus I (IFNs) en aproximadament 1-5% dels pacients i la presència d'autoanticossos (anticossos davant de components del nostre organisme) que bloquegen aquests IFNs en aproximadament 15-20 % dels pacients no vacunats amb COVID-19 crític.

"Aquests descobriments van mostrar la importància crucial dels IFNs, produïts després del reconeixement del material genètic del virus (ARN) per receptors de cèl·lules immunològiques i cèl·lules epitelials del tracte respiratori, en la defensa davant de SARS-CoV-2", expliquen Carlos Rodríguez-Gallego (Servei d'Immunologia de l'Hospital Universitari de Gran Canària) i Rebeca Pérez de Diego (Institut de Investigació Hospital Universitari La Paz, Madrid)

El MIS-C és una presentació poc freqüent de la infecció pel virus SARS-CoV-2 (aproximadament 1 de cada 10.000 infants infectats). A les persones afectades, diferents parts del cos poden presentar una inflamació exagerada, entre elles el cor, els pulmons, els ronyons, el cervell, la pell, els ulls o els òrgans gastrointestinals.

"Aquesta afecció passa predominantment en infants dies o setmanes, típicament 4 setmanes, després de la infecció, encara que s'han descrit alguns casos en adults. Tot i això, la majoria dels infants amb aquesta síndrome no han patit pneumònia i generalment no presenten una infecció viral detectable en el tracte respiratori superior en el moment de l'inici de la malaltia. La malaltia pot ser greu i fins i tot mortal, encara que la majoria dels pacients han sobreviscut després de l'atenció mèdica adequada", comenten Iolanda Jordan i Laia Alsina, investigadores de l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu.

Fins ara no s'havien identificat les causes de desenvolupament del MIS-C. En aquest estudi, s'han identificat mutacions en tres gens pertanyents al sistema OAS-RNAseL en 5 pacients d'edats compreses entre 3 mesos i 14 anys, dos espanyols.

Més de 558 pacients amb MIS-C han participat

Per a l'estudi, els investigadors del consorci internacional CHGE van estudiar 558 pacients amb MIS-C de 16 països diferents, amb edats compreses entre els tres mesos i els 19 anys. Per a l'estudi es van seqüenciar tots els gens complets o les regions codificants (exomes) del genoma dels pacients i de 1228 persones amb infecció per SARS-CoV-2 asimptomàtica o lleu.

"Al Sequencing Hub del Servei Canari de Salut es van estudiar pacients de diversos hospitals espanyols, principalment de l’Hospital 12 d’Octubre i de l’Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, i dos dels 5 pacients amb aquestes mutacions procedien de l’Hospital Sant Joan de Déu Barcelona", explica Carlos Flores (Hospital Nuestra Señora de Candelaria i Institut Tecnològic i d'Energies Renovables del Cabildo Insular de Tenerife, Tenerife).

Les proteïnes OAS1, OAS2 i OAS3 són induïdes per IFNs i reconeixen ARN (material genètic) de certs virus, entre ells el SARS-CoV-2. Després del reconeixement de l'ARN viral, aquestes proteïnes indueixen diversos mediadors que activen la proteïna RNAse L, que s'encarrega de destruir l'RNA per impedir que el virus es repliqui i multipliqui dins de les nostres cèl·lules, i d’aquesta manera avanci la infecció.

L'estudi ha demostrat que les mutacions genètiques a OAS1, OAS2 i RNASEL causen que algunes cèl·lules del sistema immunitari (principalment monòcits i macròfags) produeixin un excés de mediadors (citocines) inflamatòries.

Aquest excés de resposta inflamatòria és probablement a causa del reconeixement de l'ARN viral persistent, no degradat, per receptors cel·lulars com RIG-I o MDA-5, amb la participació de les proteïnes MAV, cosa que desencadena la inflamació sistèmica i el desenvolupament de MIS-C.

Els resultats suggereixen que la via d'activació OAS/RNAse L és crucial per a la regulació de la resposta de les cèl·lules del sistema immunitari després de la infecció per SARS-CoV-2, però no per impedir la replicació del virus al tracte respiratori, el que explicaria que cap dels pacients hagi patit pneumònia després de la infecció. El consorci CHGE segueix estudiant el genoma dels pacients amb infeccions greus per SARS-CoV-2, inclòs MIS-C, amb la finalitat d'identificar nous pacients amb mutacions en aquests o altres gens.

"Els resultats obtinguts obren la via per adaptar els tractaments als pacients en funció del defecte genètic o molecular detectat, un exemple de medicina personalitzada i de precisió", comenten Iolanda Jordan i Laia Alsina, i afegeixen: "també permetran avançar en el coneixement d'altres malalties com la síndrome de Kawasaki".

Article de referència

Lee et al. Inherited deficiency of the OAS-RNase L pathway in SARS-CV-2 related multisystemic inflammatory syndrome un children. Science. DOI: 10.1126/science.abo3627

Fonts d’informació

Investigadors de Sant Joan de Déu contribueixen a descobrir una alteració genètica responsable de la síndrome multiinflamatòria sistèmica de la COVID en infants. Hospital Sant Joan de Déu Barcelona.