Un equip de l'IRSJD i el IRB Barcelona desenvolupen un model d'estudi del sarcoma d'Ewing a la mosca Drosophila

El model ha sorgit d'una estreta col·laboració entres els laboratoris dirigits pel Dr. Jaume Mora, Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD) i Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, i el Dr. Cayetano González, Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona). El treball ha estat publicat a la revista científica PNAS Nexus.

El sarcoma d'Ewing és el segon tumor ossi més freqüent en nens, adolescents i adults joves. No hi ha un tractament específic per a aquesta malaltia i el tractament actual continua limitant-se a la cirurgia, la radioteràpia i la quimioteràpia. La supervivència a llarg termini dels pacients amb sarcoma d'Ewing metastàtic o recidivant és molt baixa.

El sarcoma d'Ewing és causat per un únic oncogèn que resulta de la fusió de dos gens. Encara que hi poden estar implicats diversos gens, l'EWSR1 i el FLI1 i l'oncogen resultant, conegut com a EWS-FLI, són els responsables en la majoria dels pacients. A diferència de la majoria dels altres tipus de càncer, els intents de desenvolupar models animals experimentals de sarcoma d'Ewing en ratolins (que expressin l'oncogen EWS-FLI) han fracassat fins ara.

Impulsats per la necessitat d'un model genèticament traçable que es pogués utilitzar per estudiar la malaltia, els investigadors liderats pel Dr. Jaume Mora, coordinador del grup “Sarcomes i Histiocitosis” de l’IRJSD i director científic de l'SJD Pediatric Cancer Center Barcelona (PCCB) i el Dr. Cayetano González, professor de recerca ICREA a l'IRB Barcelona, han dissenyat soques transgèniques de Drosophila que expressen una variant mutant de l'oncogèn humà anomenada EWS-FLIFS. Sorprenentment, han descobert que l'expressió de la proteïna humana EWS-FLIFS en certs tipus de cèl·lules de Drosophila desencadena les mateixes vies oncogèniques que se sap que expliquen l'activitat oncogènica d'EWS-FLI en pacients humans.

Il·luminació de dues vies oncogèniques

Basant-se en la nova línia transgènica de Drosophila, els autors han "reconnectat" dues vies oncogèniques utilitzades per EWS-FLI, de manera que quan s'activen per la presència d'EWS-FLIFS, donen lloc a l'expressió d'una proteïna fluorescent que altrament mai s'expressaria. Així, en comptes del creixement del tumor, els investigadors fan servir la fluorescència com a lectura de l'activitat oncogènica d'EWS-FLI.

"Aquest senzill truc genètic facilita enormement la realització de cribratges genètics i farmacològics massius per identificar "modificadors" que inhibeixin l'activitat oncogènica d'EWS-FLI com a inhibidors de l'aparició de la fluorescència", explica la Dra. Cristina Molnar, investigadora postdoctoral de l'IRB Barcelona i primera autora de l'estudi.

Els cribratges genètics basats en aquest nou model permetran descobrir les proteïnes crítiques necessàries perquè EWS-FLI exerceixi la seva funció oncogènica, ampliant així el coneixement de les bases moleculars de la malaltia, així com identificar noves possibles dianes terapèutiques. Els cribratges farmacològics poden identificar compostos que podrien servir com a molècules principals per al desenvolupament de fàrmacs.

Una col·laboració sòlida entre l'IRB Barcelona i l’IRSJD

Els laboratoris liderats pel Dr. González i el Dr. Mora treballen junts des del 2019 per explorar l'ús de Drosophila com a model de càncer pediàtric. Les línies en curs d'aquesta col·laboració inclouen cribratges genètics i químics basats en el model de sarcoma d'Ewing i el desenvolupament de nous models de Drosophila per a altres tipus de càncer pediàtric.

Article relacionat

Human EWS-FLI protein recapitulates in Drosophila the neomorphic functions that induce Ewing sarcoma tumorigenesis. Cristina Molnar, Jose Reina, Anastasia Herrero, Jan Peter Heinen, Victoria Méndiz, Sophie Bonnal, Manuel Irimia, María Sánchez-Jiménez, Sara Sánchez-Molina, Jaume Mora & Cayetano Gonzalez
PNAS Nexus (2022) DOI: 10.1093/pnasnexus/pgac222

Font d'informació

Científics de l'IRB Barcelona i del PCCB desenvolupen un model d'estudi del sarcoma d'Ewing a la mosca Drosophila. Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona).