Els contactes mitocondri-lisosoma: un nou fenotip cel·lular en malalties neurogenètiques

El grup de Neurogenètica i Medicina Molecular de l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), en col·laboració amb la Unitat de Patologia Neuromuscular del Hospital Sant Joan de Déu (HSJD), ha estudiat la fisiopatologia en la dinàmica mitocondrial i els contactes mitocondri-lisosoma en cèl·lules de pacients amb malalties neurogenètiques. L'article s'ha publicat a la revista Frontiers in Neuroscience.

Els mitocondris són els orgànuls encarregats de produir energia cel·lular. A més, estan involucrats en altres funcions com  l'estat metabòlic de la cèl·lula, la mort cel·lular programada, l'homeòstasi del calci i la generació i control d'espècies reactives d'oxigen. Són estructures molt dinàmiques, que canvien de forma i distribució espacial segons els requisits metabòlics de les cèl·lules en cada moment. A aquesta naturalesa canviant se la coneix com dinàmica mitocondrial, la qual permet la regulació de l'arquitectura mitocondrial i el moviment dels mitocondris pel citoesquelet.

Diversos estudis indiquen que mutacions en els gens relacionats amb la dinàmica mitocondrial causen diverses malalties neurogenètiques. Per entendre millor les conseqüències que poden tenir aquestes mutacions, l'equip investigador ha comparat els fenotips dels fibroblasts (cèl·lules que es troben al teixit connectiu) de dos grups de pacients. El primer grup són pacients portadors de variants patogèniques en gens implicats en la dinàmica mitocondrial com DRP1, GDAP1, OPA1 i MFN2. El segon grup correspon als pacients portadors de mutacions en gens que afecten al fenotip mitocondrial indirectament, com FXN, MED13 i CHKB.

Troben nous fenotips cel·lulars de les malalties associades a la dinàmica mitocondrial

El grup investigador ha identificat alteracions en la morfologia de la xarxa mitocondrial i dels lisosomes en aquests pacients. A més a més, ha descobert una nova parella proteica entre els contactes mitocondri-lisosoma, formada per LAMP-1 i MFN2, que obre nous horitzons en el coneixement de la fisiopatologia d'aquestes malalties.

"L'estudi de la dinàmica mitocondrial i l'eix mitocondri-lisosoma en un grup de pacients amb diferents malalties neurogenètiques ha permès desxifrar fenotips cel·lulars que aporten nous coneixements sobre la fisiopatologia mitocondrial, així com nous biomarcadors i dianes farmacològiques d'aquestes malalties" comenten el Dr. Jordi Pijuan i la Dra. Lara Cantarero, primers autors de l'article i investigadors del grup de Neurogenètica i Medicina Molecular de l'IRSJD.

Molts dels gens que confereixen aquests fenotips estan relacionats amb l'estructura de la membrana mitocondrial o la seva composició lipídica. Concretament, els gens GDAP1 i MFN2 estan relacionats amb un grup de neuropaties genètiques conegudes com Charcot-Marie Tooth (CMT), que afecten aproximadament a 1 de cada 2.500 persones. Els pacients amb CMT presenten afectació dels nervis perifèrics implicats en la transmissió de senyals motores i sensitives.

"Aquests coneixements poden facilitar el tractament personalitzat dels pacients amb malalties neurogenètiques o fins i tot, la selecció de pacients per assaigs clínics amb un perfil cel·lular específic" conclouen els Dr. Francesc Palau i Dr. Andrés Nascimento, caps de grup de Neurogenètica i Medicina Molecular i de la Unitat de Patologia Neuromuscular, respectivament.

Recerca translacional, clau per avançar en la clínica

Entendre millor la fisiopatologia de les malalties neurogenètiques és cada vegada més necessari per l'entorn clínic, amb l'objectiu d'identificar nous biomarcadors i dianes farmacològiques per diagnosticar i finalment, tractar els pacients.

Per això, la recerca translacional és clau ja que és una recerca científica bàsica orientada a l'aplicació clínica. Aquest és un dels objectius del grup de Neurogenètica i Medicina Molecular, liderat pel Dr. Francesc Palau i la Dra. Janet Hoenicka, que investiga malalties rares neurogenètiques que afecten el desenvolupament i funcionament del sistema nerviós central i perifèric. Estudien la genètica i la genòmica en pacients i utilitzen la biologia experimental com una eina d'estudi de la fisiopatologia i terapèutica en diferents models cel·lulars i animals.

"Els resultats d'aquest estudi demostren la importància de la recerca translacional amb fibroblasts de pacients amb malalties neurogenètiques ja que són cèl·lules que ens permeten conèixer la fisiopatologia i els processos biològics alterats amb interès clínic" comenta la Dra. Janet Hoenicka, cap del grup de Neurogenètica i Medicina Molecular.

Font d'informació

Pijuan Jordi, Cantarero Lara, Natera-de Benito Daniel, Altimir Arola, Altisent-Huguet Anna, Díaz-Osorio Yaiza, Carrera-García Laura, Expósito-Escudero Jessica, Ortez Carlos, Nascimento Andrés, Hoenicka Janet, Palau Francesc. Mitochondrial Dynamics and Mitochondria-Lysosome Contacts in Neurogenetic Diseases. Frontiers in Neuroscience. 2022 Jan 22; 16. DOI=10.3389/fnins.2022.784880.