Avances en la investigación en la síndrome de Rett

Un estudio coordinado por el grupo de investigación Neurometabolismo pediátrico: mecanismos de comunicación neuronal y terapias personalizadas del IRSJD · Hospital Sant Joan de Déu Barcelona confirma la disfunción mitocondrial en dos modelos diferentes de síndrome de Rett, resaltando la importancia de diferenciar entre áreas cerebrales y etapas de la enfermedad. El hallazgo abre nuevas vías para el desarrollo de tratamientos.

El síndrome de Rett es un trastorno del neurodesarrollo que afecta a niñas y es causado normalmente por mutaciones en MECP2, un gen regulador de la transcripción que se encuentra en el cromosoma X, y por el cual aún no existe una terapia efectiva. Se caracteriza por una regresión en el desarrollo neuronal tras un crecimiento posnatal normal, lo que da como resultado una pérdida de las capacidades adquiridas, como por ejemplo el habla o el uso propositivo de las manos. Las alteraciones en la neurotransmisión y el desarrollo cerebral se consideran el centro de su patofisiología, pero recientemente se han ido describiendo afectaciones en la homeostasis mitocondrial, lo que podría usarse como una nueva diana terapéutica.

En este trabajo los investigadores e investigadoras han estudiado la función mitocondrial en dos modelos de síndrome de Rett: fibroblastos primarios de las pacientes y cerebros de ratonas hembra deficientes en MeCP2. A través del estudio de los cerebros de las ratonas se han analizado las diferencias en la disfunción mitocondrial entre tres áreas cerebrales (córtex, hipocampo y cerebelo) y dos tiempos de desarrollo (3 meses para ratonas pre-sintomáticas y 7 meses para post-sintomáticas).

“Cuando analizamos los fibroblastos de las pacientes vimos alteraciones en la forma y la función mitocondrial. Cuando abrimos el foco y analizamos la estructura de la red mitocondrial observamos que en el síndrome de Rett aparecían menos interconectada y con ramificaciones más cortas.” Comenta el Dr. Alfonso de Oyarzábal, coordinador del estudio, e investigador del grupo Neurometabolismo pediátrico: mecanismos de comunicación neuronal y terapias personalizadas. “También, observamos que la función bioenergética de los fibroblastos presentaba una disminución en la producción de ATP mitocondrial, asociada a un estrés oxidativo.”

Las alteraciones bioenergéticas también se detectaron en las ratonas modelo de síndrome de Rett, que eran especialmente llamativas en cerebelo, donde incluso se manifestaban en etapas donde aún no se habían presentado los primeros síntomas.

Posibles caminos para el tratamiento

Tras haber caracterizado la disfunción mitocondrial en ambos modelos de la patología, el equipo investigador estudió el posible efecto modulador del agonista de PPARγ leriglitazona, desarrollado por Minoryx.

Después de aplicar el tratamiento, por un lado, se observó que los fibroblastos de las pacientes mostraron una recuperación parcial en las alteraciones bioenergéticas. Por otra, las ratonas Rett que fueron tratadas con leriglitazona desde el destete, también mostraron una recuperación en la función bioenergética, de nuevo especialmente relevante en cerebelo. También se producía un efecto anti-inflamatorio en el córtex. Y finalmente, se observó una mejora en el fenotipo de las ratonas tratadas respecto a las ratonas Rett sin tratar. Las ratonas tratadas mejoraron en parámetros como la condición general y la actividad exploratoria.

"El estudio confirma la disfunción mitocondrial en dos modelos diferentes de síndrome de Rett, resaltando la importancia de diferenciar entre áreas cerebrales y etapas de la enfermedad. La modulación de la función mitocondrial mediante leriglitazona es un potencial tratamiento para esta patología, junto con otras enfermedades de afectación mitocondrial. Este trabajo constituye la evidencia pre-clínica necesaria para comenzar un ensayo clínico en las pacientes con síndrome de Rett, que comenzará en los próximos meses" subraya el Dr. Alfonso de Oyarzábal.

Además del grupo Institut de Recerca Sant Joan de Déu · Hospital Sant Joan de Déu, perteneciente al CIBER, también han colaborado investigadoras de la Universitat de Barcelona y del CIBER en la Universidad Autónoma Madrid. El estudio está co-financiado por la Agencia Estatal de Investigación y las asociaciones de pacientes Mi Princesa Rett y Rettando al Síndrome de Rett.

Artículo de referencia

Musokhranova U, Grau C, Vergara C, Rodríguez-Pascau L, Xiol C, Castells AA, Alcántara S, Rodríguez-Pombo P, Pizcueta P, Martinell M, García-Cazorla A, Oyarzábal A. Mitochondrial modulation with leriglitazone as a potential treatment for Rett syndrome. J Transl Med. 2023 Oct 26;21(1):756. doi: 10.1186/s12967-023-04622-5. PMID: 37884937; PMCID: PMC10601217.

Fuente de información

La disfunción mitocondrial en el síndrome de Rett sugiere una nueva vía terapéutica. CIBERER.