Nueva herramienta para predecir la gravedad de la enfermedad minoritaria hiperglicinemia no cetósica

Un equipo internacional liderado por la Dra. Àngels García Cazorla, investigadora del Institut de Recerca Sant Joan de Déu y neuropediatra del Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, ​​ha presentado un nuevo enfoque de la enfermedad hiperglicinemia no cetósica que puede predecir la gravedad en los niños afectados. El estudio se ha publicado en la revista Annals of Neurology.

La hiperglicinemia no cetósica (NKH) es un trastorno neurometabólico hereditario con un curso clínico y gravedades variables, que va desde la encefalopatía epiléptica infantil hasta los trastornos psiquiátricos. Actualmente, no existen biomarcadores que puedan predecir el curso de la enfermedad ni estrategias dirigidas a cada paciente.

La NKH es una enfermedad minoritaria (poco frecuente) que afecta a 1 de cada 76.000 niños y afecta al metabolismo de la glicina, concretamente el sistema de escisión de la proteína, principalmente, en el cerebro, el hígado y la placenta. Estos problemas en la vía de degradación provocan una acumulación de grandes cantidades de glicina en todos los tejidos del cuerpo.

El papel de la glicina en el sistema nervioso

La glicina es un aminoácido no esencial, por tanto, el propio cuerpo puede sintetizarlo, está implicado en muchas vías metabólicas y también actúa como neurotransmisor. La glicina actúa como coagonista, junto con el glutamato, de los receptores NMDA ubicados en la membrana postsináptica de las neuronas del tronco encefálico y la médula espinal.

Los receptores NMDA juegan un papel clave en la plasticidad neuronal, los procesos de aprendizaje y la memoria. Y al mismo tiempo, su desregulación está implicada en el desarrollo de determinadas enfermedades neurológicas, como la epilepsia, el Parkinson, el Alzheimer o la esquizofrenia. En los niños con NKA la elevada concentración de glicina provoca una sobreactivación de los receptores y como consecuencia pueden presentar apnea neonatal, hipotonía, convulsiones, daño cerebral, etc.

Los niños con NKH pueden presentar la enfermedad en dos formas diferentes, por un lado, el NKH grave (representa aproximadamente el 85% de los pacientes) y por la otra la NKH atenuada.

En el primer caso, los pacientes presentan hipotonía, coma, apnea, espasmos y ataques epilépticos muy graves durante la primera infancia. Los pacientes con NKH atenuada pueden presentar leves ataques de epilepsia, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDHA), entre otros; sin embargo, existe un amplio espectro de gravedad de los síntomas.

Realizar una detección precoz puede ayudar a un mejor abordaje terapéutico

La hiperglicinemia no cetósica es un trastorno poco frecuente por el que todavía no existe un tratamiento curativo.

"Actualmente, el tratamiento para los pacientes consiste en: reducción de la concentración de glicina a través de fármacos y/o dieta, uso de antagonistas del receptor NMDA y tratamiento de la sintomatología. Sin embargo, la respuesta al tratamiento suele ser muy baja y por este motivo es crucial poder conocer cuál será la evolución de la enfermedad en el niño para poder realizar un tratamiento más precoz." Comenta la Dra. Àngels Garcia Cazorla, jefe del grupo de investigación Neurometabolismo pediátrico: mecanismos de comunicación neuronal y terapias personalizadas del IRSJD.

Un estudio internacional, con la participación de centros de España, Alemania, Grecia, Canadá, República Checa, Estados Unidos y Francia, ha analizado una cohorte de 25 pacientes con NKA con el objetivo de realizar una categorización de la sintomatología mucho más precisa y poder realizar un mejor abordaje clínico.

Los resultados del estudio confirman que puede distinguirse a bioquímica y clínicamente las diferentes formas de NKH, aunque existe una pequeña zona en la que los resultados son muy parecidos entre unos y otros. Por otra parte, la edad de inicio, la concentración de glicina en el Líquido Cefalorraquídeo (LCR), la proporción de glicina en LCR y plasma, la estructura del cuerpo calloso y las variantes genéticas presentes en los niños; son 5 parámetros que pueden predecir la gravedad de la enfermedad.

"Nuestro estudio amplía el conocimiento del espectro fenotípico de la NKH leve y el número de variantes patogénicas que provocan la enfermedad. Además, gracias a los resultados hemos podido crear un modelo predictivo de la gravedad de la enfermedad basándonos en parámetros clínicos, bioquímicos y genéticos", comenta la Dra. Ángeles Gracia-Cazorla. "Creemos que nuestros resultados ayudarán a los profesionales médicos a mejorar la identificación de las formas atenuadas de la enfermedad y a aplicar la predicción computacional de la gravedad de las variantes. Estas herramientas, junto con los predictores clínicos y bioquímicos, mejorarán el manejo clínico y las estrategias de toma de decisiones".

Los resultados obtenidos por el equipo de investigación de Sant Joan de Déu pueden tener un impacto directo en la práctica clínica y el manejo de la hiperglicinemia no cetósica, ya que poder predecir la gravedad de la enfermedad ayudará a aplicar una mejor estrategia terapéutica más precoz y mejorar la calidad de vida de los niños.

El estudio es fruto de una colaboración internacional entre equipos de investigadores y profesionales médicos del Institut de Recerca Sant Joan de Déu, el Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, la Universitat de Vic, el Hospital Germans Trias i Pujol, el Hospital Virgen de la Arrixaca, el Hospital Universitario Miguel Servet, el CIBERER, el Children's Hospital Heidelberg (Alemania), Children's Hopital en Hamburgo (Alemania), First Department of Pediatrics Aristotle University (Grecia), Children's Hospital en Vancouver (Canadá), General University Hospital en Praga (República Checa) y University Hospital en Nantes (Francia).

Artículo de referencia

Kuseyri Hübschmann O, Palacios NAJ, Olivella M, Guder P, Zafeiriou DI, Horvath G, Kulhánek J, Pearson TS, Kuster A, Cortès-Saladelafont E, Ibáñez S, García-Jiménez MC, Honzík T, Santer R, Jeltsch K, Garbade SF, Hoffmann GF, Opladen T, García-Cazorla Á. An integrative approach to predict severity in nonketotic hyperglycinemia. Ann Neurol. 2022 May 26. doi: 10.1002/ana.26423. Epub ahead of print. PMID: 35616651.