Seminario IRSJD: "Un viaje desde el gen al fenotipo"

• Ponente: Dr. Francesc Palau. Director, Servicio de Medicina Genética & Molecular y Instituto Pediátrico de Enfermedades Raras (IPER), Hospital Sant Joan de Déu. Director, Institut de Recerca Sant Joan de Déu.  Barcelona. Profesor de Investigación CSIC, Profesor Visitante de Pediatría, Universitat de Barcelona

Resumen

Enfermar es un cambio en la biografía del individuo que representa una pérdida o modificación de la homeostasis interna. En el comienzo del siglo XX Garrod veía la enfermedad como resultado de cualquier incongruencia entre el paciente individual y sus circunstancias o condiciones de vida. Este autor introdujo el concepto de individualidad química. Desde esta perspectiva podemos decir que la individualidad viene dada por  el conjunto de genes propios de cada persona, su desarrollo y su experiencia conductual y social, y las causas inmediatas que precipitan la enfermedad. Así, la enfermedad es una eventualidad percibida como la pérdida de la convergencia de los procesos biológicos y culturales canalizados a través del patrimonio familiar tanto de los genes como de los hábitos de la historia biológica (evolutiva) y cultural. El conocimiento genético generado a lo largo de últimos 35 años de la investigación de la enfermedad monogénica y el acceso actual al genoma humano completo (exoma/genoma) está acercándonos  a una mejor compresión de las interacciones biológicas y ambientales.
Desde 1990 nuestro grupo ha abordado la investigación de laboratorio para encontrar nuevos genes que causan enfermedades genéticas raras. La hipótesis de trabajo en origen fue la siguiente: los fenotipos específicos asociados a una entidad clínica, es decir, una enfermedad con diagnóstico clínico, se deben a mutaciones en un único  gen. En contraste con esta hipótesis hemos observado dos situaciones diferentes: (i) la del modelo genético único de la enfermedad, pero asociado con variabilidad clínica más allá de los criterios clínicos estrictos que se implementaron para realizar la caracterización del gen mediante clonación posicional  o secuenciación directa por NGS, y (ii) la heterogeneidad genética amplia expresada como heterogeneidad de locus o de los patrones de herencia mendeliana. En el seminario se ilustran estas dos situaciones por medio de dos trastornos neurogenéticos diferentes, el aislamiento del  gen de la ataxia de Friedreich y la inesperada variabilidad clínica encontrada, y los estudios genéticos de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de varios genes entre los más de 80 genes relacionados con las neuropatías periféricas hereditarias. Por otra parte, la incorporación de la secuenciación NGS del genoma para enfermedades raras ofrece ejemplos de correlaciones inesperadas genotipo-fenotipo debido explicadas por el hallazgo de nuevos genes o alelos hipomórficos o pleiotrópicos. Finalmente, haremos algunos comentarios sobre cómo el estudio de la genética y genómica de las enfermedades raras abre nuevos caminos para el conocimiento de las enfermedades comunes.